故事
铁
铁有动物和植物两种形式，吸收差别很大，身体靠控制吸收来管总量。缺铁在贫血之前就会让人疲劳，但铁不能乱补，先查再补。
最后更新：
先读这一段 食物里的铁有两种，身体吸收它们的难易差好几倍。
科普内容，不替代医师诊断或处方；有症状或在服药请咨询医师。
肠细胞吃进铁 肠腔里的 Fe²⁺ 经肠细胞顶端膜上的 DMT1 被拉进细胞, DMT1 只认 Fe²⁺, 所以得先靠维 C 或胃酸把铁还原。
线粒体里造起点 (ALA) 红血球前体的线粒体里, ALA 合酶 (ALAS) 用甘氨酸 + 琥珀酰-CoA 造出 heme 合成的 5 碳起点 δ-氨基乙酰丙酸 (ALA)。
血红蛋白 · 四聚体结构 血红蛋白是 2 条 α 链加 2 条 β 链组成的四聚体, 每条链夹着一个中心有 Fe²⁺ 的血红素, 所以一个分子能带 4 个 O₂。
自由 Fe²⁺ + O₂ 很危险 细胞里的自由 Fe²⁺ 会经 Fenton 反应生成羟基自由基, 去攻击 DNA、蛋白和脂质, 所以身体必须把铁锁进铁蛋白笼。
正常 · HFE-hepcidin 关掉 ferroportin 身体没有主动排铁的机制, 所以肝细胞借 HFE 等感受器感知铁量, 调节铁调素来决定肠道放进多少铁。
故事路径
第 1 章
两种铁，吸收大不同
Two kinds of iron
食物里的铁有两种，身体吸收它们的难易差好几倍。
血红素铁来自肉、肝、血和鱼里的血红蛋白和肌红蛋白（见 牛肉 · 见 羊肉 · 见 动物内脏）。它的铁原子（Fe²⁺）被一个叫卟啉环的分子框在中间，肠细胞把它连着环一起收进去，同一餐吃了什么，对它影响小得多。
非血红素铁来自豆类、绿叶菜、强化谷物和蛋黄，是没被框住的铁。它得先被还原成 Fe²⁺，才能从肠细胞表面的转运蛋白 DMT1 进门，所以很受同一餐的搭配左右：维生素 C 帮它，茶和咖啡里的多酚、全谷里的植酸、同一餐的钙拖它后腿。扁豆、黑豆是植物铁的日常来源（见 扁豆 · 见 黑豆），同一餐配一份富含维生素 C 的蔬果，吸收得更好。
铁剂要收在孩子够不到的地方：怀疑孩子误吞了成人铁片，别在家等症状，立刻联系中毒控制中心或去急诊。
血红素铁来自肉、肝、血和鱼里的血红蛋白和肌红蛋白（见 牛肉 · 见 羊肉 · 见 动物内脏）。它的铁原子（Fe²⁺）被一个叫卟啉环的分子框在中间，肠细胞把它连着环一起收进去，同一餐吃了什么，对它影响小得多。
非血红素铁来自豆类、绿叶菜、强化谷物和蛋黄，是没被框住的铁。它得先被还原成 Fe²⁺，才能从肠细胞表面的转运蛋白 DMT1 进门，所以很受同一餐的搭配左右：维生素 C 帮它，茶和咖啡里的多酚、全谷里的植酸、同一餐的钙拖它后腿。扁豆、黑豆是植物铁的日常来源（见 扁豆 · 见 黑豆），同一餐配一份富含维生素 C 的蔬果，吸收得更好。
铁剂要收在孩子够不到的地方：怀疑孩子误吞了成人铁片，别在家等症状，立刻联系中毒控制中心或去急诊。
机制 · 两种铁各走哪扇门
血红素铁（heme iron）是 Fe²⁺ 被卟啉环框在中间的形式，来自肉、肝、血、鱼里的血红蛋白和肌红蛋白。一般认为它是连着环一起被肠细胞收进去的，候选的通道之一叫 HCP1（血红素载体蛋白 1），具体怎么进门至今还没完全弄清；进了细胞，再由血红素加氧酶（HO-1）把铁从环里放出来。非血红素铁（non-heme iron）是没被框住的 Fe³⁺ 或 Fe²⁺，来自豆类、绿叶菜、强化谷物、坚果，以及蛋黄这样的少数动物性食物。它必须先被还原成 Fe²⁺，才能被肠细胞表面的二价金属转运蛋白 1（DMT1）接进细胞。
所以非血红素铁在进门之前，得先在肠腔里保持可溶。维生素 C、柠檬酸、乳酸这类酸性的还原剂，一边把 Fe³⁺ 还原成 Fe²⁺，一边抓住它、不让它变成吸收不了的沉淀，相当于一路护送到门口（Hallberg 1989）。茶和咖啡里的多酚（单宁）、全谷和生豆里的植酸、菠菜里的草酸，会抢先和铁结合成不溶的复合物，铁还没到门口就被扣住了。钙比较特殊：它不只压低非血红素铁，连血红素铁的吸收也可能压低一些。血红素铁基本不参加这场争夺，所以它的吸收稳定得多，效率也高出好几倍。
这些增强和抑制，在只吃一顿的同位素试验里很明显，放进多餐、多样化的日常饮食里通常就小得多；而身体本身缺不缺铁，对吸收多少的影响一般比吃了什么更大（Hurrell 和 Egli 2010）。按整体饮食估算，含较多肉、海鲜和维生素 C 的混合饮食大约有 14–18% 的铁被吸收，素食大约是 5–12%。这两个数是按铁库已经空了的人估的，用来制定膳食推荐量，不是某一餐的吸收率。
美国的推荐膳食供给量（）：成年男性每天 8 mg，19–50 岁女性 18 mg，孕期 27 mg。女性比男性多出一倍多，主要是在补月经的丢失。
实操 · 补铁剂怎么选、怎么吃
铁剂是给已经查出铁不够的人用的：先验血红蛋白和（ferritin，反映储铁多少的指标），再决定补不补。怎么诊断、什么情况必须先查失血原因，见缺铁性贫血那一篇。确实要补时，选错剂型、吃错时间，会浪费不少。常见剂型（元素铁 = 一片药里真正是铁的那部分）：
| 剂型 | 元素铁占比 | 吸收 | 胃肠反应 |
|---|---|---|---|
| 硫酸亚铁（ferrous sulfate） | 20%（一片约 65 mg） | 标准，便宜 | 胃部不适最常见 |
| 富马酸亚铁（ferrous fumarate） | 33% | 与硫酸亚铁相近 | 相近 |
| 葡萄糖酸亚铁（ferrous gluconate） | 12% | 略温和 | 胃部不适较少 |
| 甘氨酸亚铁（ferrous bisglycinate） | 20% | 较温和 | 较贵，肠胃敏感的人可以试 |
| 多糖铁复合物（polysaccharide-iron complex） | 100%（标签直接按元素铁标） | 不如离子型 | 胃部不适很少 |
| 羧基麦芽糖铁（ferric carboxymaltose，静脉） | 不适用 | 约 100%（绕过肠道） | 纠正快，必须在医疗机构用 |
硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁的元素铁占比，和美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室（NIH ODS）的数字一致；吸收和胃肠反应两栏是经验性的比较。
怎么吃。过去常见的做法是每天分几次吃。Moretti 2015 给 54 名铁库偏低、还没贫血的年轻女性吃带同位素标记的硫酸亚铁，这样能测出每一剂究竟吸收了多少：一剂 60 mg 及以上之后 24 小时，铁调素（hepcidin，肝脏发出的、关小铁吸收的激素）仍然偏高，第二天那一剂的吸收比例少了 35–45%；剂量加到 6 倍，吸收的铁只多了约 3 倍。Stoffel 2017 用两项开放标签的随机试验直接比较：每次 60 mg，隔天吃的累计吸收率约 21.8%，天天连着吃约 16.3%；一次吃 120 mg 和分两次各吃 60 mg 相比，三天里的吸收没有显著差别，但分两次吃让铁调素更高。作者据此认为隔天、单次服用可能是更好的方案，还需要在贫血病人身上确认。两项试验的受试者都是铁库偏低的年轻女性，量的是吸收了多少，不是血红蛋白恢复得快不快。
几个要点：吃铁剂前后别配茶、咖啡、牛奶和钙片；血红蛋白回升之后，通常还要再补一段时间把仓库填回来，疗程多长、什么时候复查铁蛋白、什么时候停，听医生的。
胃不舒服时，可以换葡萄糖酸或甘氨酸的剂型，改成隔天吃，或者跟饭一起吃：吸收会少一些，但更容易坚持。
moretti-2015-blood-iron-hepcidinstoffel-2017-lancet-haematol-iron
实操 · 一餐怎么搭配铁
| 帮非血红素铁吸收（还原成 Fe²⁺ 并抓住它） | 拖它后腿（把铁扣住或抢位子） |
|---|---|
| 维生素 C：柑橘、彩椒、番茄、猕猴桃 | 红茶的多酚：随餐一杯，这一餐的非血红素铁吸收下降 79–94% |
| 同一餐里的肉、鱼、禽 | 植酸：全谷、没泡过的生豆 |
| 柠檬酸、乳酸：柑橘、发酵食物 | 草酸：菠菜 |
| — | 钙：牛奶、钙片 |
非血红素铁 = 植物和强化食品里、没被卟啉环框住的那种铁。
表里的数字来自一项单餐试验：成人吃同一份面包餐，配红茶和配清水相比，非血红素铁的吸收少了 79–94%，而且饮料里的多酚越多，压得越厉害（Hurrell 1999）。咖啡也含多酚，但这项试验没有测咖啡。放进多餐、多样化的日常饮食里，这类效应通常会变小（Hurrell 和 Egli 2010），所以它对每一餐要紧，对长期的铁状况影响没有那么大。
实际做法：吃素的人，每一餐把植物铁和一份富含维生素 C 的蔬果配在一起；茶和咖啡放到两餐之间喝，别和富铁的一餐或铁剂同时喝；钙片和铁剂错开时间吃。
第 2 章
身体按需要控制吸收
The body controls absorption by need
身体没有主动排铁的出口，所以铁的总量只能在进口处管：缺的时候多吸收，够了就少吸收。
管这道门的，是肝脏分泌的一种小分子激素：铁调素（hepcidin）。铁从肠细胞进入血液只有一个出口，叫膜铁转运蛋白（ferroportin）。铁调素一多，就抓住这个出口，让它被拖进细胞里拆掉，门就关上了；已经进了肠细胞的铁出不去，随着肠黏膜细胞脱落，排进粪便。
铁库满了、身体在发炎（炎症信号 ），铁调素都会升高，门关上；铁库空了、造血需要铁，它就降下来，门打开。
这对你意味着两件事：健康的人靠这道门挡住了过量；长期发炎的人，即使铁库空了，门也可能一直关着，口服铁进不来，这是慢性病贫血难补的原因。门本身坏了、该关的时候关不上，就是遗传性血色素沉着症。
管这道门的，是肝脏分泌的一种小分子激素：铁调素（hepcidin）。铁从肠细胞进入血液只有一个出口，叫膜铁转运蛋白（ferroportin）。铁调素一多，就抓住这个出口，让它被拖进细胞里拆掉，门就关上了；已经进了肠细胞的铁出不去，随着肠黏膜细胞脱落，排进粪便。
铁库满了、身体在发炎（炎症信号 ），铁调素都会升高，门关上；铁库空了、造血需要铁，它就降下来，门打开。
这对你意味着两件事：健康的人靠这道门挡住了过量；长期发炎的人，即使铁库空了，门也可能一直关着，口服铁进不来，这是慢性病贫血难补的原因。门本身坏了、该关的时候关不上，就是遗传性血色素沉着症。
机制 · 铁调素怎样关上出铁的门
和大多数营养素不同，铁的总量是反过来靠吸收来调的：身体没有主动排铁的途径，只能管住进口。核心是铁调素（hepcidin），一个由肝脏分泌、只有 25 个氨基酸的小肽。它的作用分三步：
1. 肠细胞底部（朝着血液的那一面）的膜铁转运蛋白（ferroportin，FPN）是铁出细胞、进血液的唯一通道；回收旧红细胞的巨噬细胞，也靠同一种通道把铁放回血里
2. 铁调素和膜铁转运蛋白结合，让它被吞进细胞、降解掉，通道关闭
3. 肠细胞里堆着的铁，随着上皮自然脱落进入粪便，净吸收下降
铁调素自己又受几路信号调节：
储铁足（高）时它升高，关门；储铁低时它下降，开门缺氧、或者骨髓急需造红细胞时，正在成熟的红细胞放出一种信号（erythroferrone，红系调节因子），把铁调素压下来，开门炎症（）让铁调素急剧升高，铁被锁在巨噬细胞和肠细胞里出不来，这是炎症性贫血（慢性病贫血）的主要机制
所以健康人不会过量吸收，铁调素会自动节流。遗传性血色素沉着症（HFE 基因突变）的人，铁调素该升的时候升不上去，一辈子都在多吸收，铁堆在肝、心、胰。慢性炎症（、类风湿关节炎、）的人，铁调素长期偏高，即使储铁低，口服铁也吸收得很差，贫血很难靠吃铁剂补上来。
吸收多少，最后是身体决定的，不是吞下去多少决定的。
临床 · 慢性病贫血还是缺铁
慢性病贫血（也叫炎症性贫血）是临床上常见的诊断陷阱，也是仅次于缺铁性贫血的第二常见的贫血类型。机制：类风湿关节炎、、、肿瘤、慢性感染这类长期炎症让 升高，铁调素被大幅拉高，铁被锁在巨噬细胞和肠细胞里。于是血浆里的铁少了，骨髓拿不到铁造红细胞，可体内的储铁正常，甚至偏高。
和真缺铁怎么分：
缺铁性贫血：下降（低于约 30 µg/L），转铁蛋白饱和度下降，血清铁下降慢性病贫血：铁蛋白正常或升高（它本身会被炎症推高），转铁蛋白饱和度下降，血清铁下降可溶性转铁蛋白受体（sTfR）能帮着区分：缺铁时升高，单纯的慢性病贫血时通常不高
两者也可能同时存在：一个长期发炎的人，同样可能在失血、真的缺铁。
处理方向不同：缺铁性贫血要补铁，同时查清为什么缺；慢性病贫血首先要治原发病，因为铁调素高的时候口服铁大多吸收不进来，单靠补铁往往不起作用。
所以查贫血时，铁蛋白通常和炎症指标（ CRP、血沉）一起看：铁蛋白低，提示真缺铁；铁蛋白高、炎症指标也高，更像慢性病贫血；夹在中间的，要由医生结合其他指标来判断。
第 3 章
造血红素的八个步骤
Eight steps to make heme
铁要装进血红蛋白，身体得先造出装铁的那个环：血红素（heme）。它由一条 8 步的生产线做成，头尾在线粒体里，中间几步在细胞质里；任何一步卡住，红细胞都造不好。
第 1 步在线粒体里：甘氨酸和琥珀酰辅酶 A 拼成一个 5 碳的小分子，δ-（ALA）。这是整条线的限速步，负责它的酶要靠维生素 B6 帮忙。
第 2 步在细胞质里：一个含锌的酶把 2 个 ALA 拼在一起。铅会顶掉这个酶里的锌，让它停工，这是铅打进血红素工厂的第一拳。
中间几步把原料拼成完整的卟啉环，再送回线粒体。最后一步由亚铁螯合酶把铁嵌进环的中心，血红素才算做成。铅也会抑制这个酶：铁装不进去，锌被装了进去，这是第二拳。
这对你意味着：小细胞贫血不一定是缺铁。铁和维生素 B6 都不缺的时候，铅中毒是要排查的原因之一，和地中海贫血、慢性病贫血等并列。
第 1 步在线粒体里：甘氨酸和琥珀酰辅酶 A 拼成一个 5 碳的小分子，δ-（ALA）。这是整条线的限速步，负责它的酶要靠维生素 B6 帮忙。
第 2 步在细胞质里：一个含锌的酶把 2 个 ALA 拼在一起。铅会顶掉这个酶里的锌，让它停工，这是铅打进血红素工厂的第一拳。
中间几步把原料拼成完整的卟啉环，再送回线粒体。最后一步由亚铁螯合酶把铁嵌进环的中心，血红素才算做成。铅也会抑制这个酶：铁装不进去，锌被装了进去，这是第二拳。
这对你意味着：小细胞贫血不一定是缺铁。铁和维生素 B6 都不缺的时候，铅中毒是要排查的原因之一，和地中海贫血、慢性病贫血等并列。
临床 · 卟啉症：生产线断在哪一步
卟啉症（porphyria）是血红素生产线上某一步出了问题造成的一组代谢病。遗传性卟啉症一共 8 种，每一种对应生产线上的一步；其中 7 种是那一步的酶活性部分不足，另有一种是酶活性过强（Puy 2010）。卡在哪一步，那一步之前的中间产物就在哪里堆积，症状也跟着出在那里。急性卟啉症以急性发作为主：剧烈腹痛、恶心、便秘、意识混乱、抽搐。其中最常见的是急性间歇性卟啉症（AIP）：负责第 3 步的胆色素原脱氨酶只剩部分活性，平时可以没事；遇到某些药物、禁食或激素变化，肝脏加快造血红素， 和胆色素原（PBG）在肝里堆积，于是发作。发作可能危及生命，已知有急性卟啉症或有家族史的人，出现剧烈腹痛伴意识混乱或抽搐，要尽快就医。
皮肤卟啉症表现在皮肤上。迟发性皮肤卟啉症（PCT）是尿卟啉原脱羧酶活性下降，卟啉沉积在皮肤里，晒太阳后起水疱、皮肤变脆、毛发变多。红细胞生成性原卟啉症（EPP）是最后一步的亚铁螯合酶不足，原卟啉在红细胞里堆积，强光一照皮肤就灼痛，但通常不起水疱。
卟啉症总体少见，而且常被漏诊；一旦怀疑，几项简单的一线化验就能在有症状的人身上确诊（Puy 2010）。家族筛查能提前找出还没发病的携带者，让他们避开诱发因素。
它值得一讲，是因为它把血红素生产线反过来演示了一遍：哪一步的酶坏了，哪一步前面的产物就堆起来。
puy-2010-lancet
机制 · 整条生产线与铜的作用
把血红素生产线从头走到尾，8 步分工清楚，每一步只把上一步的产物往下传。第 1 步在线粒体里：甘氨酸和琥珀酰辅酶 A 拼成 δ-（ALA）。负责它的酶叫 ALA 合酶，是整条通路的总开关：血红素多了，会反过来把它关小（负反馈）；这个酶还要靠维生素 B6 的活性形式（PLP）帮忙。所以 B6 不够时，也会出现小细胞、低色素的贫血，看着像缺铁，其实是合成卡住了；抗结核药异烟肼（INH）会拮抗 B6，走的是同一个机制。
第 2 步到第 5 步在细胞质里：第 2 步把两个 ALA 拼成胆色素原（PBG）；接着 4 个 PBG 头尾相连，先成为羟甲基胆烷（HMB），再变成尿卟啉原 III、粪卟啉原 III。卟啉环在这几步里闭合，侧链也修饰完成。
第 6 步到第 8 步回到线粒体：粪卟啉原 III 变成原卟啉原 IX，再氧化成原卟啉 IX；最后由亚铁螯合酶把铁嵌进环里，血红素才算做成。
铁能顺利走到这最后一步，离不开铜在上游帮忙。铜蓝蛋白和膜铁转运辅助蛋白（hephaestin）是两种含铜的酶，负责把 Fe²⁺ 氧化成 Fe³⁺；铁只有变成 Fe³⁺，才能挂上转铁蛋白运到骨髓。缺铜时这一步就不顺，即使体内储铁充足，铁也送不到造血的地方，于是出现贫血（铜缺乏性贫血），有时会被当成缺铁。
产量上，骨髓每秒造约 200 万个红细胞，每天需要约 20 mg 铁装进新的血红素；其中约 95% 来自回收的旧红细胞，每天从食物里净吸收只需要 1–2 mg。
铅卡住的那两步，各在化验单上留下一道痕迹：第 2 步被卡住时，ALA 在血和尿里堆积；最后一步被卡住时，锌代替铁被装进卟啉环，红细胞里的锌原卟啉（ZPP）升高。ZPP 反映的是过去几个月的累积暴露，在职业健康监护里是和血铅一起做的补充指标；判定铅暴露的决定性检查是血铅浓度，ZPP 对近期或急性暴露不敏感。
儿童铅暴露的伤害往往难以挽回。检测越来越灵敏之后，研究者能看到的最低有害血铅水平一路下降，已经接近零，也就是找不到一个对儿童安全的下限（Needleman 2004）。把铅从汽油里去掉，让环境里的铅大幅减少；剩下的主要来源是老房子里的含铅油漆。所以怀疑孩子接触过铅时，应该请医生查血铅，而不是等出了问题才想起来。
第 4 章
红细胞怎样运送氧
How red cells carry oxygen
血红素做好之后被装进血红蛋白，而血红蛋白的形状，决定了它怎么在肺里装氧、到组织里卸氧。
一个血红蛋白由 2 条 α 链和 2 条 β 链拼成，每条链抱着一个血红素，血红素中心是一个铁原子，所以一共有 4 个能挂氧的位子，每个位子挂 1 个氧分子。
这 4 个位子不是各干各的：第一个氧挂上去比较费劲，它一挂上，整个分子的形状就松动一点，后面几个位子越挂越容易，这叫协同效应。于是在氧多的肺里，血红蛋白几乎能挂满；到了氧少的组织里，又会很快把氧放出来。
环境也在帮忙：忙着干活的组织产生二氧化碳和酸，推着血红蛋白多放氧；回到肺里，二氧化碳被呼出，血红蛋白又乐意多装氧。
所以血红蛋白不只是装铁的容器，而是一台会随环境切换的分子机器；有些只差一个氨基酸的突变，就足以让它失灵，镰状细胞病就是一例。
一个血红蛋白由 2 条 α 链和 2 条 β 链拼成，每条链抱着一个血红素，血红素中心是一个铁原子，所以一共有 4 个能挂氧的位子，每个位子挂 1 个氧分子。
这 4 个位子不是各干各的：第一个氧挂上去比较费劲，它一挂上，整个分子的形状就松动一点，后面几个位子越挂越容易，这叫协同效应。于是在氧多的肺里，血红蛋白几乎能挂满；到了氧少的组织里，又会很快把氧放出来。
环境也在帮忙：忙着干活的组织产生二氧化碳和酸，推着血红蛋白多放氧；回到肺里，二氧化碳被呼出，血红蛋白又乐意多装氧。
所以血红蛋白不只是装铁的容器，而是一台会随环境切换的分子机器；有些只差一个氨基酸的突变，就足以让它失灵，镰状细胞病就是一例。
临床 · 贫血先分类再治疗
贫血的意思是血红蛋白低于参考下限，但它是一个表现，不是诊断：要先查清是哪一类，才知道该补什么、该查什么。最常用的第一步，是按红细胞的平均大小（平均红细胞体积，MCV）来分：
小细胞低色素（MCV 低于 80 fL）：常见原因是缺铁、慢性病贫血、地中海贫血（β-地中海贫血）。缺铁时，、转铁蛋白饱和度、血清铁都下降；慢性病贫血时，铁蛋白正常或升高（铁调素把铁锁住了），血清铁却下降。这两种情况对补铁的反应完全相反：缺铁要补，慢性病贫血要先治原发病。地中海贫血的问题出在造珠蛋白链，不在铁。
大细胞（MCV 高于 100 fL）：常见原因是维生素 B12 或叶酸缺乏，也叫巨幼细胞贫血。造 DNA 的原料不够，红细胞长得大却造得少，血涂片上还能看到分叶过多的中性粒细胞。B12 缺乏时，和都会升高；叶酸缺乏只让同型半胱氨酸升高。单独补叶酸能把血象拉回来，却修复不了 B12 缺乏造成的神经损伤。
正细胞正色素（MCV 80–100 fL）：常见原因是急性失血、溶血、慢性病、肾病和骨髓抑制。肾衰竭时，肾脏造的促红细胞生成素（EPO）不够，贫血要靠补充重组 EPO 来治。溶血时，网织红细胞（刚从骨髓出来的年轻红细胞）增多，间接胆红素和乳酸脱氢酶（LDH）升高，触珠蛋白下降。
所以查贫血的起点是：（全血细胞计数）加 MCV、铁蛋白和网织红细胞。查出缺铁，还要查清铁是从哪里丢的：成年男性和绝经后女性的缺铁，在查清之前都要先当作胃肠道失血来查（见缺铁性贫血那一篇）。
贫血就补铁是一种危险的简化，它可能掩盖肠癌、B12 缺乏造成的神经损伤、肾衰竭、地中海贫血这些关键诊断。
机制 · 别构调节与血红蛋白病
血红蛋白怎么在肺里几乎装满、到组织里很快放空，除了协同效应，还有几层更细的调节。R/T 别构：血红蛋白其实在两种构象之间切换。低氧时四条链互相拉紧（T 态，tense），不容易挂氧；一旦开始挂氧，结构松开成 R 态（relaxed），更容易挂氧。这一紧一松，就是协同效应背后的物理机制。
玻尔效应（以 1904 年描述它的 Christian Bohr 命名）：组织代谢产生的二氧化碳、氢离子和热，会把血红蛋白推向 T 态，同样的氧浓度下放出更多氧；到了肺里，二氧化碳被排出、酸度下降，血红蛋白又被推回 R 态，多装氧。具体数字：在肺里（氧分压 PO₂ 100 mmHg），血红蛋白几乎 100% 饱和；到了组织（40 mmHg），饱和度降到约 75%，也就是说静息时只卸下约四分之一，剩下的四分之三是储备。运动时，局部的玻尔效应、升温和 2,3-BPG 叠加起来，才把这份储备也调出来，氧的摄取率能拉到 70–80%。
2,3-BPG（2,3-双磷酸甘油酸）是红细胞自己糖酵解的副产物，它稳定 T 态，帮着多放氧。身处高海拔或慢性缺氧时，体内的 2,3-BPG 会在数小时内升高，作为适应；而血库里保存的红细胞，2,3-BPG 会慢慢流失，所以刚输完血的那几个小时里，这些红细胞的供氧效率反而打了折扣。
胎儿血红蛋白（HbF）：胎儿用的是由 α₂γ₂ 组成的血红蛋白，γ 链和 2,3-BPG 结合得差，于是 HbF 的氧解离曲线整体左移，对氧的亲和力比母体的 HbA 更高，胎儿才能在胎盘里抢到氧。出生后 6 个月内，HbF 逐步被 HbA 取代。
结构错一点，后果可以很大。镰状细胞病（HbS）是 β 链第 6 位的氨基酸从谷氨酸变成了缬氨酸：缺氧时血红蛋白聚成长纤维，把红细胞拧成镰刀状，堵住微循环并引发溶血。β-地中海贫血是 β 链造得不够，多出来的 α 链沉淀，红细胞还没成熟就被脾脏破坏。α-地中海贫血是 α 链造得不够，严重程度按缺了几个 α 基因分级，4 个全部缺失会导致胎儿在宫内死亡。
生产和回收：骨髓每秒造约 200 万个红细胞，每天约 2000 亿个；红细胞寿命约 120 天，由脾脏和肝脏的巨噬细胞回收，其中约 95% 的铁被循环利用，每天只损失 1–2 mg。
第 5 章
铁蛋白反映储铁多少
Ferritin shows your iron stores
（ferritin）是身体的储铁仓库：24 个亚基围成一个空心的蛋白笼，把铁以三价（Fe³⁺）的形式锁在里面，既存着备用，也防止游离的铁去引发 Fenton 反应、产生伤细胞的自由基。仓库主要在肝脏，脾脏、骨髓和肌肉里也有。
抽血测到的铁蛋白，是从细胞里漏到血里的一小部分，和体内储铁同升同降，所以它是读仓库最直接的数字。往低处读很可靠：铁蛋白低，几乎一定是仓库空了。往高处读要小心：它也是急性期反应物，炎症、肝病都会把它抬高，所以铁蛋白正常甚至偏高，不能排除缺铁，也不能单凭它说铁过多。
仓库已经空、血红蛋白还没掉下来的那一段，叫缺铁但不贫血；很多人累，却被一句不贫血打发了。
抽血测到的铁蛋白，是从细胞里漏到血里的一小部分，和体内储铁同升同降，所以它是读仓库最直接的数字。往低处读很可靠：铁蛋白低，几乎一定是仓库空了。往高处读要小心：它也是急性期反应物，炎症、肝病都会把它抬高，所以铁蛋白正常甚至偏高，不能排除缺铁，也不能单凭它说铁过多。
仓库已经空、血红蛋白还没掉下来的那一段，叫缺铁但不贫血；很多人累，却被一句不贫血打发了。
机制 · 铁笼能装多少、存在哪
（ferritin）是由 24 个亚基组成的球形蛋白笼，每个笼子最多能装大约 4500 个铁原子，铁以三价（Fe³⁺）的水合磷酸铁形式存放在笼子中间。它做两件事。一是储存：把铁安全地锁起来，不让游离的铁引发 Fenton 反应，产生能伤害 DNA、蛋白质和细胞膜的羟自由基（•OH）。二是缓冲：身体需要时放出来，多了再收回去。
储铁主要以铁蛋白和它的降解产物含铁血黄素的形式，存在肝脏、脾脏和骨髓里；肌肉里的铁则多在肌红蛋白中。
抽血化验的是血清铁蛋白：从细胞里漏到血里的一小部分，和组织里的储铁同升同降，所以是判断储铁最直接的指标。
往低处读很直接：数值越低，仓库越空。往高处读就不能只看它一个数：铁蛋白同时是急性期反应物，炎症、肝病、代谢综合征都会把它抬高，所以单是铁蛋白偏高，并不等于铁过多。真正提示要往血色素沉着症方向查的，是转铁蛋白饱和度和铁蛋白一起偏高。欧洲肝病学会（EASL）2022 年指南给基因确认的患者判定铁过多，用的线是：女性饱和度 > 45% 且铁蛋白 > 200 µg/L，男性和绝经后女性饱和度 > 50% 且铁蛋白 > 300 µg/L。本篇讲铁过量的那一章，用的是同一套判定线。
一个常被忽视的状态是缺铁但不贫血：铁蛋白已经低于约 30，血红蛋白却还正常。这时身体已经在省着用铁，表现是精力下降、运动耐力差、不宁腿、头发变细、注意力下降；可化验单上一句血红蛋白正常，常常让人被打发回家。所以怀疑缺铁时，查铁蛋白比只看血红蛋白敏感得多。
zoller-2022-easl-haemochromatosis
临床 · 不宁腿为什么先查铁
不宁腿综合征（RLS）和低铁的关系，是临床上常被错过的一条线索。机制：大脑合成多巴胺的第一步要靠酪氨酸羟化酶（TH），这个酶需要铁。脑里负责运动控制的区域（黑质、基底节）铁不够时，夜间的多巴胺信号会紊乱，表现为腿里说不清的不适、非动不可，越到晚上越重，影响入睡。
依据是国际不宁腿研究组（IRLSSG）工作组的循证与共识指南（Allen 2018）：不宁腿患者脑内的铁偏低，而且血清铁和血红蛋白正常时也可能如此。
指南按血清决定要不要补：铁蛋白 ≤ 75 µg/L、并且转铁蛋白饱和度 < 45% 时，建议口服铁；铁蛋白 ≤ 100 µg/L 时，可以考虑静脉铁。这两条线都远高于判断铁库见底常用的约 30。在这个范围里补铁，指南认为可能改善症状；铁已经充足的人，指南不建议靠补铁来治不宁腿。
孕期不宁腿尤其常见，孕晚期铁的需求陡增是原因之一。
所以夜里腿要动、难以入睡的人，如果铁蛋白偏低，先查铁、在医生指导下补铁是第一步，不要直接跳到多巴胺激动剂。
allen-2018-irlssg-iron-rls
临床 · 铁蛋白数值怎么读
| 铁蛋白（µg/L） | 含义 |
|---|---|
| < 15 | 铁绝对缺乏（仓库空了） |
| 15–30 | 储铁低，临界 |
| 30–100 | 一般算充足 |
| 100–300 | 充足 |
| > 300 | 偏高：先想炎症、肝病、代谢综合征，单看这一个数判定不了铁过多 |
| 转铁蛋白饱和度和铁蛋白一起偏高 | 排查铁过多，进一步做 HFE 基因检测 |
转铁蛋白饱和度 = 血里负责运铁的蛋白，有多大比例正装着铁。
最后两行不是同一把尺子上的加码，而是两件事。单独偏高，最常见的解释是炎症，不是铁过多；要往血色素沉着症方向走，必须有转铁蛋白饱和度这第二个指标撑着。本篇讲铁过量的那一章，用的是同一道门槛。
反过来，低的那几档也要配着炎症指标读：慢性炎症会把铁蛋白抬高，所以一个 （CRP）偏高的人，铁蛋白落在 30–100 也可能是真缺铁。查任何贫血，第一组检查都是铁蛋白加上 CRP 或血沉。
zoller-2022-easl-haemochromatosis
第 6 章
缺铁 · 不一定是贫血
Low iron before anemia shows
贫血是缺铁的最后一站，不是起点。仓库先空，身体开始省着用铁：容易累、运动耐力下降、注意力不集中、不宁腿、头发变细，这时血红蛋白往往还在正常范围。再往后，才会出现指甲变薄变凹、想吃冰块之类的异食、面色苍白和气短。
更容易缺的人：月经量大的女性、孕妇、以植物铁为主的饮食、胃肠道在慢慢失血的人，以及断奶后辅食里铁不够的婴幼儿。对这些人来说，先验血再决定补不补，比自己买铁剂吃更要紧。
更容易缺的人：月经量大的女性、孕妇、以植物铁为主的饮食、胃肠道在慢慢失血的人，以及断奶后辅食里铁不够的婴幼儿。对这些人来说，先验血再决定补不补，比自己买铁剂吃更要紧。
临床 · 谁容易缺、缺了什么样
缺铁是全世界最常见的营养缺乏之一。更容易缺的人：
育龄女性、月经量大的人：每个月失血 30–80 mL，相当于丢掉 15–40 mg 铁孕期和哺乳期：要给胎儿和婴儿建立血量，需求陡增（孕期的推荐量是每天 27 mg，平时 18 mg）纯素或接近纯素的饮食：非血红素铁吸收率低，又缺少肉类这样的增强因素耐力运动员：足底溶血、训练后铁调素升高、血浆被稀释是三件不同的事，本篇讲耐力运动者的那一章把它们分开讲了，不要并成一个诊断慢性炎症或胃肠道失血的人：比如肠癌、痔疮、长期吃阿司匹林6–24 个月的婴幼儿：断奶后辅食里的铁常常不够
症状大致从轻到重，但因人而异，不是严格的先后顺序：
1. 容易累、运动耐力下降（常已低于 30）
2. 注意力下降、记忆变差（储铁低可能影响神经递质的合成）
3. 不宁腿综合征：夜里腿不舒服、非动不可
4. 头发变细、容易掉
5. 指甲变薄、易断，中间凹下去成勺状甲
6. 异食癖：想吃冰块、泥土、纸，是缺铁的经典信号
7. 皮肤苍白、心慌、气短（典型的贫血）
所以贫血已经是末期的表现，很多人在前面几个阶段被长期消耗，却一直没被诊断。
实际做法：高风险的人与其自己买铁剂吃，不如先验一次血红蛋白和铁蛋白。先查，再补。
数字 · 各年龄段需要多少铁
铁的需求随生命阶段变化很大，推荐量不是一个固定的数。| 阶段 | 每天推荐量（mg） | 关键风险 |
|---|---|---|
| 婴儿 0–6 月 | 0.27（适宜摄入量 AI） | 母乳里铁少但好吸收；早产儿、配方奶喂养的要看强化情况 |
| 婴儿 7–12 月 | 11 | 断奶后辅食必须含铁，比如肉泥、强化米粉 |
| 幼儿 1–3 岁 | 7 | 这个阶段缺铁，和后来的认知发育落后有关 |
| 儿童 4–8 岁 | 10 | |
| 男孩 9–13 岁 | 8 | |
| 男青少年 14–18 岁 | 11 | 生长和肌肉增加 |
| 女青少年 14–18 岁 | 15 | 月经初潮后需求陡增 |
| 男 19–50 岁 | 8 | 一般不用额外补，更要当心过量 |
| 女 19–50 岁 | 18 | 月经 |
| 孕期 | 27 | 胎儿、胎盘和增加的血量；单靠饮食很难吃够，补不补、补多少听产检医生的 |
| 哺乳期 | 9 | 月经多半还没恢复，需求反而下降 |
| 绝经后女性 | 8 | 月经停了，和男性一样 |
| 耐力训练 | 先分清三种机制，再谈剂量 | 足底溶血、训练后铁调素升高、血浆稀释，本篇讲耐力运动者的那一章分开讲了 |
表里是美国的推荐膳食供给量（）；0–6 月龄的数字是（AI）。
婴幼儿期的铁尤其要紧。6 个月到 3 岁大致是大脑髓鞘形成、神经递质合成和海马发育的关键期，铁参与其中（Lozoff 和 Georgieff 2006）。在哥斯达黎加的一项队列随访里，婴儿期有过严重、慢性缺铁并接受过治疗的孩子，10 年以上之后，在数学、书写、运动和部分认知测试上仍然落后于婴儿期铁状况良好的孩子，调整了家庭背景之后差距依然存在（Lozoff 2000，发表于 Pediatrics）。这是观察性研究：它说明这些孩子的长期风险更高，但不能完全排除其他因素的作用。
所以婴幼儿缺铁的代价，可能远比当时看得见的贫血更大；预防它，比事后补更要紧。
lozoff-iron-10yr-followup-2000lozoff-georgieff-iron-brain-2006
第 7 章
耐力运动者为什么铁偏低
Why endurance athletes test low
耐力圈常把化验单上偏低的血红蛋白叫做运动性贫血，再开一张补铁的方。其实这张单子上可能叠着三件机制上不同的事。
第一件是脚把红细胞踩破了：跑步时足底一次次撞地。第二件是训练后几个小时，肠道出铁的门被关上了：运动让铁调素（hepcidin）升高，它关掉肠细胞上的出铁通道，膜铁转运蛋白（ferroportin）。第三件根本不是丢失：耐力训练先把血浆容量撑大，血红蛋白的浓度被稀释了，红细胞总量未必少。
三件事可以叠在同一个人身上，读化验单的办法却不同：看仓库要看（ferritin），不看被稀释过的血红蛋白浓度。所以跑者先查铁蛋白，再决定补不补。
第一件是脚把红细胞踩破了：跑步时足底一次次撞地。第二件是训练后几个小时，肠道出铁的门被关上了：运动让铁调素（hepcidin）升高，它关掉肠细胞上的出铁通道，膜铁转运蛋白（ferroportin）。第三件根本不是丢失：耐力训练先把血浆容量撑大，血红蛋白的浓度被稀释了，红细胞总量未必少。
三件事可以叠在同一个人身上，读化验单的办法却不同：看仓库要看（ferritin），不看被稀释过的血红蛋白浓度。所以跑者先查铁蛋白，再决定补不补。
机制 · 跑步多出来的溶血来自脚
Telford 2003 让 10 名男性铁人三项运动员，在同样的强度（75% 峰值摄氧量）下各跑一小时、骑一小时。两种运动之后，血浆里的游离血红蛋白都升高了，但跑步之后大约是骑车的四倍；触珠蛋白（血里专门回收游离血红蛋白的蛋白，溶血时被消耗）只在跑完一小时后下降。骑车也有一点溶血，说明血液循环本身也会磨损一些红细胞；但跑步多出来的那一大截，来自足底撞击。这是一项小型、没有对照组的交叉比较，回答的是溶血从哪来，不是跑者会不会因此贫血。
机制 · 同一扇门，运动后几小时关上
铁从肠细胞进入血液只有一个出口，膜铁转运蛋白（ferroportin）。铁调素（hepcidin）抓住它，让它被吞进细胞、降解掉，肠细胞里的铁就只能跟着上皮脱落排走。Moretti 2015 在铁库偏低的年轻女性身上看到，一剂较大的口服铁本身就会抬高铁调素，压低紧接着那一剂的吸收，这是隔天补铁的依据。运动走的是另一条触发：干活的肌肉放出 ，肝脏把它当成炎症信号，同样抬高铁调素。时间差是关键。Peeling 2009 让 8 名受过训练的运动员分别做一次 60 分钟的高强度跑步和一次静坐（交叉设计）：跑完的当下 IL-6 已经升高，尿里的铁调素在恢复后 3 小时、6 小时和 24 小时都比跑前高。也就是说，吸收的折扣落在跑完之后的那几个小时里，不在跑的当时。Barney 2022 在铁库偏低、训练有素的跑者身上，把一顿带同位素标记的铁餐正好安排在运动后铁调素的高峰：铁调素比休息日高约一半，膳食铁的吸收比例低了约三分之一。论文自己的探索性分析提示，这种升高在男性里可能更明显。把铁剂或高铁的一餐塞进这一段，等于对着一扇刚关上的门加料。
按机制推，铁库很空的人，铁调素本来就被压得很低，这个窗口可能会小一些；但 Barney 2022 的受试者正是铁库偏低的跑者，仍然测到了吸收下降。所以这一步解释的是为什么刚练完那几个小时吸收变差，不是一张人人适用的剂量表。
moretti-2015-blood-iron-hepcidin
临床 · 浓度低不等于仓库空
Convertino 1991 这篇综述把训练带来的血容量扩张写成一种适应：头两到四周几乎全是血浆先涨，心脏充得更满，散热也多了一份水。血红蛋白浓度因此看起来矮一截，红细胞总量却未必少了。Weight 1992 比较了长跑运动员、铁人三项运动员、芭蕾舞者和不运动的人：各组的平均血红蛋白都在正常范围，真正的缺铁性贫血在运动员里并不比不运动的人更常见；有一部分人的血红蛋白落到常规切点以下，可以用被撑大的血浆来解释。Weight 因此认为，运动性贫血并不指向一种独立的病。所以一张偏低的血红蛋白，至少要先问三句：是脚把细胞踩破了吗（触珠蛋白会下降）？是刚练完几个小时、门还关着吗（这时的血清铁被铁调素锁着，不是仓库的读数）？还是血浆被撑大了（才代表仓库）？
本篇其余各章的纪律在这里同样成立：先看铁蛋白，再决定要不要补。不要把三种机制收成一句跑者贫血，开铁。
第 8 章
铁也能过量
Too much iron is possible
铁不像水溶维生素那样多余就排掉 —— 身体没有主动排铁的出口，每天净丢失只有 1–2 mg，全靠调节吸收来维持平衡。
过量分两种。
急性中毒（儿童误食成人铁片）：按摄入的元素铁算，剂量分三档 —— 20 mg/kg 以下通常不出事；20–60 mg/kg 是轻到中度中毒；超过 60 mg/kg 可致命。要记的是中间那一档：达到或超过 40 mg/kg，或已出现明显、持续的症状，就必须送医评估。
算一遍就知道差别有多大：一片硫酸亚铁 325 mg 约含 65 mg 元素铁。12 kg 的幼儿吃 5 片就越过 20 mg/kg，而 60 mg/kg 要 11 片 —— 只记最高那一档，会把该送医的孩子读成再观察观察。
怀疑误服不要在家等症状 —— 立刻联系中毒控制中心或急诊。
慢性过载走的是另一条路：遗传性血色素沉着症患者的铁调素（hepcidin）反应有缺陷，终生过吸收；筛查看的是转铁蛋白饱和度和是否同时偏高。
补铁之前先查铁蛋白 —— 这是铁的唯一纪律。
过量分两种。
急性中毒（儿童误食成人铁片）：按摄入的元素铁算，剂量分三档 —— 20 mg/kg 以下通常不出事；20–60 mg/kg 是轻到中度中毒；超过 60 mg/kg 可致命。要记的是中间那一档：达到或超过 40 mg/kg，或已出现明显、持续的症状，就必须送医评估。
算一遍就知道差别有多大：一片硫酸亚铁 325 mg 约含 65 mg 元素铁。12 kg 的幼儿吃 5 片就越过 20 mg/kg，而 60 mg/kg 要 11 片 —— 只记最高那一档，会把该送医的孩子读成再观察观察。
怀疑误服不要在家等症状 —— 立刻联系中毒控制中心或急诊。
慢性过载走的是另一条路：遗传性血色素沉着症患者的铁调素（hepcidin）反应有缺陷，终生过吸收；筛查看的是转铁蛋白饱和度和是否同时偏高。
补铁之前先查铁蛋白 —— 这是铁的唯一纪律。
临床 · 误服铁片与血色素沉着症
铁片是儿童最常见的可避免的药物中毒之一，表现是严重的胃肠道出血、代谢性酸中毒和肝衰竭；严重中毒通常在摄入后 6 小时内显现，但这个观察窗该由医疗人员来守，不是家长在家里数时间。几条直接可用的原则：男性和绝经后女性，在没有明确缺铁证据时，不该常规吃含铁的复合维生素或单独的铁剂；给男性的复合维生素通常不含铁，这是有意的设计；家里的铁剂要放在孩子绝对够不到的地方。
遗传性血色素沉着症（HH，HFE 基因的 C282Y 纯合）是欧洲血统人群里最常见的常染色体隐性遗传病。北欧后裔里约 1/200–300 的人是 C282Y 纯合，约 10% 是杂合携带者；在亚洲和非洲人群中极少见。机制是 HFE 基因失效，铁调素该升的时候升不上去，一辈子都在多吸收，铁在肝、心、胰、皮肤、关节和性腺里越积越多。
但纯合不等于一定发病：化验上铁偏高的人，远多于真正出现器官损害的人，男性发病又比女性多（欧洲肝病学会 EASL 2022 年指南）。症状一般在 40–60 岁以后出现：疲劳、关节痛、肝大，进一步发展到肝硬化、心肌病、糖尿病（因为皮肤同时变深，旧称青铜色糖尿病）、性腺萎缩。女性因为月经丢血，发病通常晚约 10 年。
筛查：转铁蛋白饱和度和一起偏高，提示需要做 HFE 基因检测。对 C282Y 纯合的人，EASL 2022 判定铁过多的线是：女性饱和度 > 45% 且铁蛋白 > 200 µg/L，男性和绝经后女性饱和度 > 50% 且铁蛋白 > 300 µg/L。这是医生下诊断用的线；自己看化验单时，饱和度超过 45% 又铁蛋白偏高，就该去看医生，不用等到这条线。
治疗：定期静脉放血是主要的治疗方法。多久放一次、放到什么数值，由医生按化验定：通常先放得密一些、把储铁降下来，再转入间隔几个月一次的维持，终身坚持。在出现肝硬化之前开始治疗的人，预期寿命接近正常；已经发展到肝硬化的人，即使治疗，肝细胞癌的风险仍明显升高，需要终身随访监测。
如果一个人有家族史，又新出现关节炎、转氨酶（，肝功能化验里的一项）升高和糖尿病，也许还伴着皮肤变深，要想到查铁过多，不要默认把它们归到别的常见病上。
zoller-2022-easl-haemochromatosis
参考文献 · 13
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- Hurrell, R., & Egli, I. (2010). Iron bioavailability and dietary reference values. The American Journal of Clinical Nutrition, 91(5), 1461S-1467S. Abstract only (the AJCN supplement full text could not be retrieved): iron bioavailability is estimated at 14-18% for mixed diets and 5-12% for vegetarian diets in subjects with no iron stores, the values used to set dietary reference values. Phytate, polyphenols, calcium, ascorbic acid and muscle tissue shift absorption strongly in single-meal isotope studies but only modestly in multimeal studies with a varied diet; the nature of the meat factor is unresolved; iron status generally has a greater effect than diet composition. The abstract gives no separate heme vs non-heme absorption percentages (abstract, PMID 20200263). 10.3945/ajcn.2010.28674F
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- Weight, L. M., Klein, M., Noakes, T. D., & Jacobs, P. (1992). 'Sports anemia' — a real or apparent phenomenon in endurance-trained athletes? International Journal of Sports Medicine, 13(4), 344-347. Male and female distance runners, male triathletes, female ballet dancers vs non-exercising controls. Mean hemoglobin sat in the normal range and did not differ by training status within sex. Frank iron-deficiency anemia was uncommon (about 1.7-3.3% of the runner groups). Some athletes had hemoglobin below the conventional cut; the authors attribute that to an expanded plasma volume (pseudoanemia). Their conclusion: athletes are at no greater risk of frank anemia than non-exercisers, and 'sports anemia' does not name a specific clinical entity. 10.1055/s-2007-1021278