完整机制文稿

偏头痛是怎么发作的

1 · 触发 + 三叉脑膜激活 + CGRP 释放

睡眠不规律、咖啡因波动、雌激素下跌等触发因素激活三叉神经的脑膜痛觉感受器, 神经末梢随之释放大量 CGRP。偏头痛不是头痛简单, 是三叉脑膜系统 (trigeminovascular system) 的炎症通路:

触发 (个体差异巨大):

· 睡眠不规律 / 跨时区 / 周末 睡懒觉
· 咖啡因波动 (戒断比饮用更易触发)
· 月经期 + 雌激素跌
· 食物个体性 (酒精 / 红酒 / 老奶酪 / 巧克力 / / 亚硝酸盐)
· 闪烁光 / 强气味 / 高温变化
· 颈肩肌张力

触发 → 三叉脑膜激活:

· 三叉神经 V1 支 支配脑膜 + 颅外血管
· 脑膜痛觉感受器 (meningeal nociceptors) 被低阈值激活
· 皮质扩散性抑制 (CSD) 在有先兆偏头痛中: 视觉皮质 ↓ 神经元活动浪 → 间接激活三叉

关键释放: CGRP (降钙素基因相关肽):

· 37 氨基酸神经肽, 1983 年发现
· 在三叉神经末梢大量储存 + 偏头痛发作时释放飙
· 强效血管扩张剂 (比组胺强 100×)
· 促炎介质 — 启动神经源性炎症
· Goadsby 1990s 系列研究: 偏头痛发作时颈静脉 CGRP 浓度显著升高 + 阿瓦曲坦 (triptan) 急性救治后下降

2 · 疼痛级联 · 血管扩张 + 神经源性炎症 + 致敏

CGRP 扩张脑膜血管、引发神经源性炎症并让三叉通路致敏, 于是出现搏动样的痛和头一动就痛。CGRP 释放后的下游级联:

①血管效应:

· CGRP → 脑膜中动脉 + 颅外血管强扩张
· 血管张力波动 + 跳动感 = 搏动样 疼痛体感的物理基础

②神经源性炎症 (neurogenic inflammation):

· CGRP → 肥大细胞 + 巨噬细胞激活 → 释放组胺 + + 细胞因子
· 脑膜血管周围炎症, 不是脑实质损伤
· 此炎症进一步致敏外周三叉: 平常无痛刺激 (鼓膜搏动 / 头位变化) 变痛 → 头一动就痛

③三叉颈核 (Trigeminocervical complex, TCC):

· 三叉脑膜信号 → 三叉神经节 → 三叉颈核 (脑干 + 上颈髓)
· 此处中枢致敏: 长期偏头痛患者 TCC 在不发作期也维持高反应性 → 慢性偏头痛 的解剖基础 (Burstein 综述)

④下行通路传播:

· TCC → 丘脑 → 大脑皮质 → 主观痛 + 畏光畏声 + 恶心 (中央自主神经)
· 皮质扩散性抑制 (CSD): 视觉先兆 (~ 25% 偏头痛有) = 视皮质神经元活动波 1 cm / 4 min 蔓延

⑤垂体腺 + 副交感:

· 副交感激活 → 流泪 / 鼻塞 (尤其丛集性头痛重合)

Triptans (1990s 革命) — 5-HT₁B/D agonist:

· 收缩颅内血管 + 抑 CGRP 释放 (双机制)
· 急性发作时的效果有大量随机试验支持, 但冠脉收缩警告 + 不能预防

CGRP 是核心: 这就是为什么 CGRP 单抗类药 是第一类按机制设计的偏头痛预防药 (而不是从抗癫痫 / 抗抑郁等借用).

3 · CGRP 单抗类 · 配体 vs 受体阻断

CGRP 单抗通过阻断 CGRP 受体或直接结合 CGRP 配体来预防偏头痛, 小分子 gepants 则提供口服的选择。2018-2019 FDA 批准 4 种 CGRP 单抗 (mAb) — 偏头痛预防范式转移:

①Erenumab (Aimovig, Amgen):

· 靶: CGRP 受体 (CGRP-R) —— 唯一受体靶向
· 给药: 70 / 140 mg 月一次自我皮下
· STRIVE / ARISE 试验: 月偏头痛日数 -3 to -4 (基线 8-9), 50% 应答率 ~ 50% (安慰 ~ 27%)
· 副作用类: 注射部位反应 + 顽固便秘 (CGRP 在肠道生理性参与, 阻断 → 便秘是首要可预测反应)

②Fremanezumab (Ajovy, Teva):

· 靶: CGRP 配体 (ligand)
· 给药: 225 mg 月一次, 或 675 mg 季一次
· HALO 试验: 类似减发作
· 副作用: 注射部位反应; 便秘较 erenumab 轻

③Galcanezumab (Emgality, Lilly):

· 靶: CGRP 配体
· 给药: 240 → 120 mg 月一次
· EVOLVE 试验: 月偏头痛日数 -3 to -4
· 额外适应症: 丛集性头痛预防 (唯一被批的 mAb)

④Eptinezumab (Vyepti, Lundbeck):

· 靶: CGRP 配体
· 给药: 100 / 300 mg IV 季一次 (唯一静脉)
· PROMISE 试验: 起效首日, 适合发作密的患者

Gepants (小分子 CGRP-R 拮抗):

· Ubrogepant (Ubrelvy): 急性救治 — 配对 triptan 不耐受 / 冠心病禁忌
· Atogepant (Qulipta): 每日口服预防 — 与 mAb 同适应症但口服, 患者偏好选项
· Rimegepant (Nurtec ODT): 急救 + 预防双适应症 (隔日 75 mg)
· 2024 后: gepants 价格 + 口服便利让 mAb 不再独占, 选择更多

4 · 临床全景 · 适应症 + 副作用 + 与营养预防关系

CGRP 类药适合发作频繁、影响功能的偏头痛, 传统预防药和核黄素、镁、辅酶三件套仍有位置, 按证据、成本和副作用权衡。CGRP 类药真实适应症 (AHS 2024 立场声明):

· ≥ 4 次偏头痛日 / 月 + 影响功能 —— ⚠️ 不再要求先失败 ≥ 2 个传统类: AHS 2024 那份更新的标题就是把 CGRP 类列为一线, 结论明确写着不需要以其它预防药失败为前提
· 慢性偏头痛 (≥ 15 头痛日 / 月) 优先
· 集群头痛 (galcanezumab)
· MOH (药物过量性头痛) 慎用 (先减用 OTC)

传统预防药剂还有适应症:

· β 阻断 (propranolol): 多项随机试验支持, 便宜, 心血管共病 (HTN + 偏头痛) 优选
· 托吡酯 (topiramate): 多项随机试验支持, 减体重 / 影响认知 (称 dopamax 副作用)
· 三环 (阿米替林): 随机试验少一些, 同步处理失眠 + 抑郁
· 波诱平 (Botox, onabotulinum): 慢性偏头痛上有大型随机试验支持, 31 个固定注射点

与营养预防的关系 (核黄素 + 镁 + 辅酶三件套):

· B2 (核黄素) 400 mg/天 — Schoenen 1998: 一项小型随机试验
· 镁 400-600 mg 元素镁/天 — Peikert 1996: 一项随机试验; 这个剂量超过补剂镁的 (UL, 每天 350 mg), 要在医生指导下用
· CoQ10 100-300 mg/天 — Sándor 2005: 一项小型随机试验

· 三剑客适合: ≥ 1-2 次/月但 < 4 (CGRP 适应症阈以下), 或与 CGRP / 传统药协同
· 三剑客 vs CGRP: 证据确定性中 (各自只有少数小型随机试验) vs 高 (多项大型随机试验), 但便宜 + 安全 + 自我管理 = 第一线尝试 8-12 周

类副作用 (mAb 共有):

· 便秘 — CGRP-R 路在肠道生理参与, 阻断 → 便秘 (尤其 erenumab)
· 注射部位反应
· 罕见心血管事件信号 — 上市后监测中, 与配体阻断的血管影响相关, 未确认因果
· 怀孕 / 哺乳: 不建议; 真应避就避孕

经济:

· CGRP mAb 自费 ~ ¥6000-12000 / 年 (中国国内已可)
· 一年三剑客自费 ~ ¥200-500
· 多项大型试验 + 高成本 vs 少数小型试验 + 低成本 是真实权衡

红旗 — 立即神内:

· 雷击样突发剧烈头痛 → 排查 SAH
· 首次 ≥ 50 岁 → 排颅内病变
· CGRP 类 + 心血管事件: 与神经科 + 心内科商量

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1 · 触发 + 三叉脑膜激活 + CGRP 释放

2 · 疼痛级联 · 血管扩张 + 神经源性炎症 + 致敏

3 · CGRP 单抗类 · 配体 vs 受体阻断

4 · 临床全景 · 适应症 + 副作用 + 与营养预防关系

偏头痛 · CGRP 通路 + 单抗类药

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1 · 触发 + 三叉脑膜激活 + CGRP 释放

2 · 疼痛级联 · 血管扩张 + 神经源性炎症 + 致敏

3 · CGRP 单抗类 · 配体 vs 受体阻断

4 · 临床全景 · 适应症 + 副作用 + 与营养预防关系

偏头痛 · CGRP 通路 + 单抗类药